Hypolipidémiants
 

Les triglycérides et le cholestérol sont des composants essentiels de l'organisme. Les triglycérides représentent en particulier une forme de réserve énergétique. Le cholestérol est, entre autres, nécessaire comme constituant des membranes biologiques. Ces deux lipides sont insolubles dans l'eau et doivent, pour pouvoir être transportés dans les milieux aqueux, comme le sang et la lymphe, être enveloppés. Dans ce hut, des petites quantités de lipides sont recouvertes d'une couche de phospholipides, dans laquelle sont en plus enfouies des protéines, les lipoprotéine. Selon la quantité et la proportion des lipides et selon la nature de l'ann protéine on peut distinguer :

	Site de formation	Densité	Durée de vie dans le plasma (h)	Diamètre nm
Chylomicron	épithélium intestinal	< 1,006	0,2	500
VLDL	foie	0,95-1,006	3	100-200
LDL	(sang)	1,006-1,063	50	25
HDL	foie	1,063-1,210		5-10

Métabolisme des lipoprotéines

Les cellules de l'épithélium intestinal délivrent les lipides absorbés principalement dans la lymphe, sous forme de chylomicrons riches en triglycérides. Ceux-ci, après avoir contourné le foie, parviennent ainsi dans la circulation sanguine, où ils vont approvisionner différents tissus en acides gras sous l'action de la lipoprotéine lipase des cellules endothéliales. Les particules résiduelles parviennent au foie et lui fournissent le cholestérol contenu dans les aliments.

Le foie couvre en grande partie ses besoins en cholestérol (~ 60 % par une synthèse de novo à partir de l'acétyl-CoA. La vitesse de synthèse est contrôlée au niveau de la transformation de l'hydroxy-méthyl-glutaryl-CoA (HMG-CoA) en acide mévalonique (155A) sous l'action d'une réductase, l'HMG-CoA réductase.

Le foie a besoin de cholestérol pour la formation des VLDL et la synthèse des acides biliaires. Les VLDL riches en triglycérides seront libérées dans le sang et fournissent, comme les chylomicrons, des acides gras aux autres tissus. A côté de cela on trouve les LDL qui retournent au foie ou alimentent les tissus extrahépatiques en cholestérol.

Les LDL contiennent l'apolipoprotéine B 100, qui se lie aux récepteurs membranaires et permet aux cellules de capturer ces particules (endocytose médiée par un récepteur).

Les HDL ont pour rôle de récupérer le cholestérol provenant des cellules et de le retransférer des tissus vers le foie.

Les hyperlipoprotéinémies peuvent être d'origine génétique (H. primaire) ou être dues à une suralimentation ou à une maladie métabolique (H. secondaire). Une élévation de la concentration sanguine de LDL-cholestérol s'accompagne d'une augmentation du risque d'athérosclérose, en particulier lorsque la concentration d'HDL est en même temps diminuée (augmentation du rapport LDL/HDL).

Traitement

Il existe différents médicaments pour diminuer les niveaux de lipides plasmatiques, avec des mécanismes d'action et des effets différents sur les LDL (cholestérol) et les VLDL (triglycérides). Ils sont indiqués pour le traitement d'une hyperlipoprotéinémie primaire. Dans le cas d'une H. secondaire on doit d'abord chercher à diminuer les lipides plasmatiques par un régime ou par le traitement de la maladie sous-jacente.

Molécules actives

La colestyramine et le colestipol sont des résines échangeuses d'anions, non absorbables. Elles lient les acides biliaires dans l'intestin inhibant ainsi leur réabsorption et stimulent donc indirectement leur formation. La cellule hépatique pourvoit à ses besoins accrus grâce à une augmentation de l'expression de l'HMG-CoA réductase et des récepteurs des LDL (rétrocontrôle négatif).

Aux doses nécessaires (3 x 1015g/j) les résines provoquent des troubles intestinaux. Elles empêchent l'absorption de graisses et des vitamines liposolubles (A, D, E, K). Dans l'intestin, elles absorbent certains médicaments comme les glycosides cardiaques, les antivitamines K et les diurétiques et diminuent ainsi leur biodisponibilité. La consistance sableuse des résines échangeuses d'ions est ressentie par l'utilisateur comme très désagréable.

Le β-sitostérol est un stéroïde végétal qui n'est pas absorbé par voie orale et peut à dose suffisante empêcher l'absorption entérale du cholestérol.

Les statines, lovastatine (L), simvastatine (S), pravastatine (P) etfluvastatine (F) inhibent l'HMG-CoA réductase. Chacune de ces quatre molécules comporte une chaîne latérale semblable au substrat physiologique de l'HMGCoA réductase. L et S existent sous forme lactone, qui est absorbée rapidement après prise orale, est extraite en proportion importante lors du premier passage hépatique et y est convertie en métabolite actif. P et F existent déjà sous forme active et seront captés de façon active par l'intermédiaire d'un transporteur d'anion spécifique des cellules hépatiques (servant à la captation des acides biliaires dans le sang et utilisé également pour l'absorption sélective de l'a-amanitine un poison de l'amanite phalloïde). L'extraction hépatique élevée, désignée en généré sous le terme d'élimination présystémique, est utilisée dans le cas des statines pour limiter l'action de ces or conduits sur le foie. Malgré l'inhibition de l'HMG-CoA réductase, le contenu en cholestérol des hépatocytes ne diminue pas car, lors d'une baisse de la concentration de cholestérol, se produit compensation (en plus de la réductase une augmentation des récepteurs des LDL. Comme les molécules de réductase nouvellement formées sont également bloquées en présence de statines l'hépatocyte couvre l'ensemble de ses besoins en cholestérol en puisant celui des LDL plasmatiques. La concentration des LDL circulantes décroît ainsi que la durée de séjour des LDL dans le plasma, ce qui diminue le risque d'oxydation en une LDL oxydée favorisant l'athérosclérose.

En associant une Staline avec une résine échangeuse d'ions, on peut diminuer de façon encore plus importante, la concentration de LDL.

Un effet secondaire rare mais dangereux des statines est une lésion des muscles squelettiques. Le risque est accru en cas d'association aux fibrates.

L'acide nicotinique et ses dérivés (pyridylcarbinol, xanthinol-nicotinate, acipimox) activent la lipoprotéine lipase endothéliale et diminuent de cette façon principalement le niveau de triglycérides. Parmi les effets secondaires on observe au début du traitement une dilatation vasculaire médiée par les prostaglandines (flush → chute de pression sanguine), qui peut être bloquée par l'administration de faibles doses d'acide acétylsalicylique.

Le clofibrate et ses dérivés (bézafibrate, étofibrate, gemfibrozil) diminuent les concentrations plasmatiques de lipides par un mécanisme mal défini. Ils peuvent entre autres provoquer des altérations hépatiques et des lésions des muscles squelettiques (myalgies, myopathies, rhabdomyolyse).

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